Penicilline werd in de Tweede Wereldoorlog onmisbaar omdat het voor het eerst veel dodelijke bacteriële infecties behandelbaar maakte én omdat Groot-Brittannië en de Verenigde Staten de productie in recordtempo opschaalden. Het middel veranderde daardoor niet alleen de geneeskunde, maar ook de manier waarop wetenschap, industrie en leger samenwerkten.
De stap van schimmel in een petrischaal naar geneesmiddel in miljoenen doses vroeg veel meer dan een toevallige ontdekking. Er waren nieuwe kweekmethoden, betere schimmelstammen, zuiveringstechnieken, staatscoördinatie en fabrieken nodig. Pas toen al die onderdelen samenvielen, kon penicilline mee naar Noord-Afrika, Normandië en later de burgermaatschappij.
Waarom bleef Flemings vondst zo lang een laboratoriumverschijnsel?
Alexander Fleming zag in 1928 dat een schimmel bacteriën kon tegenhouden op een kweekplaat. Dat was wetenschappelijk waardevol, maar nog ver verwijderd van een bruikbaar geneesmiddel. Penicilline ontstond in zeer kleine hoeveelheden, viel snel uiteen en liet zich lastig zuiveren. Wie daar een therapie van wilde maken, moest dus niet alleen begrijpen wat de stof deed, maar ook leren hoe je haar stabiel, schoon en in voldoende hoeveelheid kon winnen.
Die afstand tussen observatie en behandeling werd kleiner toen de Oxford-groep rond Howard Florey, Ernst Chain en Norman Heatley het probleem vanaf 1939 opnieuw oppakte. Zij maakten van penicilline een experimenteel middel dat in muizen een zware infectie kon onderdrukken en later ook bij mensen resultaat liet zien. Het bekendste vroege geval toonde meteen de zwakte van het project: de patiënt knapte aanvankelijk op, maar de voorraad raakte op voordat de kuur klaar was. Penicilline werkte dus al, alleen nog niet in de hoeveelheden die de kliniek nodig had.
Oxford maakt van een vondst een therapie
De onderzoekers in Oxford werkten met kleine vaten, schalen en andere ondiepe recipiënten, omdat de schimmel vooral aan het oppervlak groeide. Dat leverde net genoeg op voor proeven, niet voor ziekenhuizen en al helemaal niet voor legers. Tegelijk werd de werking helderder. Penicilline verstoort de opbouw van de bacteriële celwand, waardoor gevoelige bacteriën niet goed kunnen overleven of delen. Juist daardoor kreeg het middel betekenis voor infecties die toen vaak fataal afliepen, al hielp het niet tegen virussen en evenmin tegen alle bacteriën.
Waarom versnelde de oorlog de ontwikkeling?
In oorlogstijd werd infectie een militair probleem van de eerste orde. Soldaten stierven niet alleen aan kogels, granaatscherven of brandwonden, maar ook aan bloedvergiftiging, longontsteking, gasgangreen en andere complicaties die dagen later toesloegen. Sulfonamiden hadden vóór de oorlog al vooruitgang gebracht, alleen lieten zij bij zware wondinfecties en bepaalde bacteriën duidelijke grenzen zien. Een middel dat die achterstand kon verkleinen, had daarom direct betekenis voor herstel, inzetbaarheid en overlevingskansen.
Groot-Brittannië beschikte wel over de kennis, maar niet over genoeg industriële ruimte om penicilline snel op te schalen terwijl de oorlog op volle kracht draaide. Daarom reisden Florey en Heatley in 1941 naar de Verenigde Staten. Daar kwamen zij terecht in een omgeving waar universitaire laboratoria, overheidsinstellingen en farmaceutische bedrijven nauwer op elkaar konden worden aangesloten. De oorlog werkte zo als een versneller van samenwerking die in vredestijd vermoedelijk jaren trager zou zijn verlopen.
Een programma onder staatsregie
De Amerikaanse overheid behandelde penicilline niet als een gewoon farmaceutisch project, maar als een productieopgave met strategische waarde. Onder leiding van onder meer de War Production Board ontstond een netwerk van bedrijven, universiteiten en overheidslaboratoria dat kennis moest delen in plaats van afschermen. Grondstoffen, bouwmateriaal en apparatuur kregen voorrang wanneer ze nodig waren voor penicilline. Het doel was helder: niet een nette wetenschappelijke publicatie, maar voldoende geneesmiddel voor de strijdkrachten.
Hoe werd penicilline een industrieel product?
Penicilline liet zich tijdens de oorlog niet eenvoudig langs chemische weg in bulk maken. Het middel was een stofwisselingsproduct van een schimmel, en dus afhankelijk van levende productie. Dat betekende dat fabrikanten voorwaarden moesten scheppen waarin de schimmel groeide, genoeg zuurstof kreeg, niet werd overwoekerd door andere micro-organismen en daarna een bruikbare hoeveelheid penicilline afgaf. Vervolgens moest de stof snel uit het kweekmedium worden gehaald, omdat zij chemisch kwetsbaar was.
Peoria en de jacht op opbrengst
Een groot deel van die kennis groeide in Peoria, bij het Northern Regional Research Laboratory van het Amerikaanse landbouwdepartement. Daar bleek corn steep liquor, een restproduct uit de natte verwerking van maïs, een verrassend geschikt voedingsmedium. Het leverde de schimmel veel betere groeicondities op dan eerdere media en maakte massaproductie opeens voorstelbaar. Daarnaast vonden onderzoekers een schimmelstam die meer penicilline vormde dan het materiaal waarmee Fleming ooit werkte. Die stam, afkomstig van een beschimmelde cantaloupe uit een markt in Peoria, werd door selectie en mutatie nog productiever gemaakt.
Van oppervlakkweek naar diepe tank
De technische omslag kwam met de overstap van oppervlakkweek naar ondergedompelde fermentatie in diepe tanks. In plaats van ondiepe schalen groeide de schimmel nu in een beluchte, voortdurend geroerde vloeistof. Dat vroeg om strakke controle van temperatuur, zuurgraad, steriliteit en beluchting. Bedrijven als Pfizer konden daarbij voortbouwen op ervaring met andere fermentatieproducten, vooral citroenzuur. Op 1 maart 1944 opende in Brooklyn een grote installatie voor commerciële productie met ondergedompelde cultuur, waarna de Amerikaanse output in korte tijd van proefhoeveelheden naar miljarden en vervolgens biljoenen eenheden steeg.
Wat veranderde er aan het front?
Toen penicilline nog schaars was, moest iedere dosis worden afgewogen. In de eerste Amerikaanse behandeling van een patiënt met streptokokkensepsis ging een groot deel van de beschikbare voorraad naar één persoon. Naarmate de productie opliep, veranderde dat beeld. Het middel kon nu naar militaire ziekenhuizen, evacuatieketens en uiteindelijk ook naar posten dichter bij het front worden gestuurd. Penicilline werd zo onderdeel van de geneeskundige logistiek van oorlog, niet langer een zeldzaam experiment.
Toch verving het middel de chirurgie niet. Oorlogswonden zaten vaak vol modder, textielvezels, metaaldeeltjes en afgestorven weefsel. Eerst moest de wond dus mechanisch worden schoongemaakt, een ingreep die debridement heet. Daarna kon penicilline de groei van gevoelige bacteriën remmen en de kans op diepe infectie verkleinen. Het beste resultaat ontstond uit de combinatie van sneller vervoer, betere wondchirurgie en antibiotische behandeling.
Meer dan wondzorg alleen
De invloed reikte verder dan de operatietafel. Penicilline bleek ook werkzaam tegen infecties als gonorroe en later syfilis, aandoeningen die in grote legers een fors beslag legden op artsen, bedden en inzetbaarheid. Dat onderwerp kreeg minder publieke aandacht dan het beeld van de gewonde soldaat op de brancard, maar militair gezien was het allesbehalve bijzaak. Een leger moest niet alleen overleven op het slagveld, het moest ook bestuurbaar en inzetbaar blijven tussen de gevechten door.
Tegen de zomer van 1944 was de productie ver genoeg gevorderd om de geallieerde operaties in West-Europa te ondersteunen. Penicilline ging mee met de invasietroepen en bleef daarna aanwezig in de medische keten tijdens de opmars over het continent. Dat betekende niet dat iedere wond probleemloos genas. Wel veranderde het de kansen van veel gewonden ingrijpend. Infecties die in eerdere oorlogen vaak fataal afliepen, werden nu in een deel van de gevallen behandelbaar.
Wat bleef er na 1945 over van het oorlogsproject?
Na de oorlog verdween penicilline niet terug in het laboratorium. De opgebouwde productiecapaciteit bleef bestaan en de prijs zakte snel. Wat eerst gerantsoeneerd werd voor de ernstigste gevallen, kwam in 1945 steeds breder beschikbaar via gewone farmaceutische kanalen. Daarmee veranderde penicilline van militair schaarsteproduct in een geneesmiddel voor de burgermaatschappij. Het beeld van de naoorlogse geneeskunde, waarin een arts een bacteriële infectie werkelijk kon behandelen, kreeg toen vaste vorm.
De blijvende erfenis lag ook in de infrastructuur. Deep-tank fermentation, stamverbetering, zuivering, steriele productie en kwaliteitscontrole vormden samen een blauwdruk voor de latere antibiotica-industrie. Zodra dat apparaat er eenmaal was, konden andere micro-organismen en andere stoffen op vergelijkbare wijze worden onderzocht en opgeschaald. Penicilline opende dus niet alleen een therapeutische deur, maar ook een industriële. Het moderne farmaceutische fermentatiebedrijf is in veel opzichten een kind van deze oorlogsjaren.
De schaduwzijde verscheen snel
Tegelijk begon al vroeg een minder geruststellend hoofdstuk. Fleming waarschuwde in 1945 dat te lage doseringen en onnauwkeurig gebruik bacteriën de kans geven ongevoelig te worden. Dat was geen achteraf wijsheid, maar een inzicht uit de begintijd van het middel zelf. Al in de eerste jaren van klinische toepassing doken resistente stafylokokken op. De geschiedenis van penicilline is daardoor niet alleen een verhaal van genezing, maar ook van biologische tegenreactie.
Conclusie
Penicilline werd tijdens de Tweede Wereldoorlog van een instabiel schimmelproduct omgevormd tot een geneesmiddel dat op grote schaal inzetbaar was bij bacteriële infecties. Die omslag kwam niet voort uit één losse ontdekking, maar uit een opeenvolging van stappen: Oxfordse dierproeven en patiëntproeven, Amerikaanse fermentatie-innovatie, industriële opschaling en centrale oorlogscoördinatie. Het middel kreeg daardoor betekenis in de operatiezaal, in militaire ziekenhuizen en in de bredere organisatie van de oorlogsgezondheidszorg.
De bredere historische les is dat medische doorbraken vaak afhangen van systemen en niet alleen van moleculen. Penicilline werkte omdat microbiologen, artsen, chemici, ingenieurs, ambtenaren en fabrikanten tegelijk aan hetzelfde probleem trokken. Na 1945 bleef die samenwerking zichtbaar in de groei van de antibiotica-industrie. Het succes had bovendien een grens ingebouwd: zodra penicilline op grote schaal werd gebruikt, begonnen bacteriën zich aan te passen.
Bronnen en meer informatie
- Fleming, Alexander (1929). On the Antibacterial Action of Cultures of a Penicillium, with Special Reference to their Use in the Isolation of B. influenzæ. British Journal of Experimental Pathology 10: 226–236. ISSN 0007-1021.
- Chain, Ernst; Florey, H. W.; Gardner, A. D.; Heatley, N. G.; Jennings, M. A.; Orr-Ewing, J.; Sanders, A. G. (1940). Penicillin as a Chemotherapeutic Agent. The Lancet 236(6104): 226–228. DOI 10.1016/S0140-6736(01)08728-1. ISSN 0140-6736.
- Neushul, Peter (1993). Science, Government and the Mass Production of Penicillin. Journal of the History of Medicine and Allied Sciences 48(4): 371–395. DOI 10.1093/jhmas/48.4.371. ISSN 0022-5045.
- Swann, John Patrick (1983). The Search for Synthetic Penicillin during World War II. The British Journal for the History of Science 16(2): 154–190. DOI 10.1017/S0007087400026789. ISSN 0007-0874.
- Quinn, Roswell (2013). Rethinking Antibiotic Research and Development: World War II and the Penicillin Collaborative. American Journal of Public Health 103(3): 426–434. DOI 10.2105/AJPH.2012.300693. ISSN 0090-0036.
- Manring, M. M.; Hawk, Alan; Calhoun, Jason H.; Andersen, Romney C. (2009). Treatment of War Wounds: A Historical Review. Clinical Orthopaedics and Related Research 467(8): 2168–2191. DOI 10.1007/s11999-009-0738-5. ISSN 0009-921X.
- Eardley, W. G. P.; Brown, K. V.; Bonner, T. J.; Green, A. D.; Clasper, J. C. (2011). Infection in Conflict Wounded. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences 366(1562): 204–218. DOI 10.1098/rstb.2010.0225. ISSN 0962-8436.
- Lobanovska, Mariya; Pilla, Giulia (2017). Penicillin’s Discovery and Antibiotic Resistance: Lessons for the Future? Yale Journal of Biology and Medicine 90(1): 135–145. ISSN 0044-0086.
- Bud, Robert (2007). Penicillin: Triumph and Tragedy. Oxford University Press. ISBN 978-0-19-925406-4.
- Hobby, Gladys L. (1985). Penicillin: Meeting the Challenge. Yale University Press. ISBN 978-0-300-03225-3.
- Williams, Trevor I. (1984). Howard Florey: Penicillin and After. Clarendon Press. ISBN 978-0-19-858173-4.
